人体最大的淋巴器官是脾脏, 它不但是血液过滤中心, 更是免疫应答的关键场所。近些年,研究表明脾脏核酸外切酶在清除细胞外DNA/RNA、调控炎症反应以及维持免疫稳态里有着无法替代的作用。这些酶借助降解游离的核酸碎片脾脏核酸外切酶, 避免自身免疫性疾病出现, 同时还参与抗原呈递和T细胞激活进程。弄明白其工作机制, 对揭示免疫系统微观运作规律有着重大意义。
脾脏核酸外切酶如何影响自身免疫疾病
在系统性红斑狼疮这类自身免疫疾病之中, 患者体内往往会出现数量众多的循环免疫复合物, 这些复合物中含有没能被及时清除掉的核酸片段。正常情形之下, 处于脾脏里的核酸外切酶像DNase1L3能够迅速地识别并且降解这些具备潜在致病可能性的核酸物质。当这种降解功能受到损害的时候, 游离的核酸会被树突状细胞摄取进去, 从而引发I型干扰素不正常的生成, 致使全身性炎症反应变得更加剧烈。脾脏核酸外切酶活性的下降通常和疾病严重程度呈现出正向相关关系。
有研究显示, 特定种类的核酸外切酶于脾脏白髓区域有着较高的表达水平, 这和其处理抗原的相关功能紧密相连。经由实验模型验证, 补充功能性核酸外切酶能够显著减轻小鼠体内的炎症症状。此发现为开发新型生物疗法提供了理论依据, 提示我们或许需要留意脾脏局部微环境中酶活性的动态变化。在临床检测里, 监测相关酶的活性或者表达量有可能成为评估疾病进展的新指标。
脾脏核酸外切酶在癌症免疫治疗中的应用前景
大量细胞死亡释放的核酸, 在肿瘤微环境当中同样是存在的, 要是这些物质没有被有效处理, 那么就可能抑制抗肿瘤免疫应答。脾脏核酸外切酶借着清除这些“噪音”信号, 对恢复免疫细胞对于肿瘤细胞的敏感性是有帮助的。最近的研究表明, 增强脾脏之内核酸外切酶的活性能够提高检查点抑制剂的治疗效果, 尤其是在黑色素瘤以及肺癌模型里呈现出协同增效的作用。
这些酶, 除了直接参与核酸代谢之外, 还会间接影响脾脏中Treg细胞与效应T细胞的平衡。它通过优化局部微环境, 来促进具有杀伤力的免疫细胞增殖,进而增强机体对肿瘤的监控能力。目前脾脏核酸外切酶, 针对此类酶的小分子激活剂正处于研发阶段, 有望成为继PD - 1/PD - L1抑制剂之后的新一代免疫调节药物。未来研究需要进一步阐明其在不同组织部位的特异性功能差异。
